“小Case大作用”是和瑞基因携手临床肿瘤专家打造的肿瘤优秀病例分享平台，年面向全国发起，以帮助临床医生积累NGS基因检测辅助肿瘤个体化精准治疗经验，给肿瘤患者带来更多有价值的诊疗参考方案。年“小Case大作用”临床肿瘤NGS优秀案例大赛共举办两届学术赛事，在全国内收集了近百例优秀案例投稿，经多位肿瘤领域知名专家组成的评审团严格评选，我们精选了5期案例与大家共享。
第五期讲者
案例背景
◆患者刘先生，62岁，主因“发现左肺下叶中心型占位1周”医院。
◆现病史：2周前患者无明显诱因出现干咳、气喘伴胸痛，无咯血、无乏力及盗汗，无卡他症状、无肌肉及关节疼痛、无发热等不适，自行口服阿莫西林抗炎治疗一周后无效。1周医院行胸部CT示左肺下叶中心型占位，纵膈多发淋巴结肿大，考虑肺恶性肿瘤。
◆既往体健，否认结核病史等；个人史无特殊，否认家族肿瘤病史等。
辅助检查：
◆肿瘤标志物：
糖链抗原（CA21-1）：3.72（0-3.3）；
癌胚抗原（CEA）：11.64（0-5）；
神经元特异性烯醇化酶（NSE）：14.24（0-20）。
◆PET-CT（年1月21日）：
◆左肺下叶中心型肺癌（24.4mm*30.6mm）、肺不张伴纵膈淋巴结转移（4R及4L组、7组、双肺11组，较大者11.7mm*24.5mm），右肺中叶病灶（16.4mm*22.9mm），糖代谢升高，考虑转移。
病理结果：
年1月14日，行纤维支气管镜下病理活检：左肺下叶支气管肺鳞癌（中等分化）。
初期诊断：
1.肺恶性肿瘤cT2N3M1Ⅳ期；
2.肺继发恶性肿瘤。
基因检测结果
◆靶向治疗：无相关敏感突变；
◆免疫治疗：PD-L1表达18.05%，GAPDH表达8.21%，MSI-L微卫星稳定，TMB0.67%；
◆其他突变：TP53突变（c.GA）突变丰度0.13%。
治疗决策选择与治疗效果
三药联合：
考虑患者PD-L1表达＜50%，有微卫星稳定，低TMB等免疫治疗疗效负性因素，免疫治疗单药，疗效一般，建议联合化疗。
卡瑞利珠单抗：mgd1ivgttQ3w；
白蛋白紫杉醇：mg/m2（mg）d1ivgttQ3w；
卡铂：AUC=5(mg)d1ivgttQ3w。
两药联合：
患者后因体质下降，无法继续耐受化疗，仅行一个周期化疗，后方案调整为免疫治疗联合抗新生血管治疗。
卡瑞利珠单抗：mgd1ivgttQ3w；
安罗替尼：12mg口服两周停一周。
治疗效果：
半年之后疗效评价：大PR，左肺下叶病灶异常糖代谢消失；右肺中叶病灶明显缩小，糖代谢明显降低。
治疗选择依据
1.信迪利单抗联合安罗替尼一线治疗晚期NSCLC的疗效及安全性：主要终点最终分析。[1]
年1月，该研究成果发表于国际知名期刊JournalofThoracicOncology（JTO；IF=13.)。
该研究纳入了22例初治且肿瘤不可切除的，无EGFR、ALK或ROS1突变并处于ⅢB/C或Ⅳ期的NSCLC患者。该研究中位随访时间为15.8个月（范围：8.3-19.3）。在此期间，有16名患者已确认部分缓解，ORR为72.7％，疾病控制率（DCR）为％。截至随访结束，中位PFS为15个月。12个月PFS率为71.4％。
在安全性方面，≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为54.5％，并以3级高血压为主（2/22，占9.1％）；未观察到4级TRAE，发生1例5级免疫相关肺炎。
这是首项在NSCLC患者的一线治疗中，评估PD-1单抗与多靶点抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂联合治疗效果的临床研究。鉴于其令人鼓舞的疗效、耐受性和安全性，研究者最终认为，在符合此试验条件的患者群体中，信迪利单抗联用安罗替尼可作为新的一线治疗方案。
2.晚期NSCLC：免疫＋抗血管靶向联合方案多线出击。
3.P53突变与VEGF表达增加相关。
近日，在国外杂志OncoTargetsandTherapy上发表了一篇文章，介绍了3例TP53突变的晚期肺癌患者对安罗替尼表现出很好的临床反应[2]。这与既往部分TP53突变对抗血管治疗敏感的报道不谋而合，揭示TP53突变患者可能是安罗替尼潜在获益人群，也将VEGFR抑制剂与TP53的治疗相关性提到大众视野。
研究发现，TP53突变促进肿瘤生长和转移，且与VEGF表达增加相关，这一结果揭示了VEGF抑制剂可能在TP53突变恶性肿瘤患者中具有治疗优势。越来越多的临床证据证明TP53突变患者对抗血管生成药物反应良好。Wheler等发现，VEGFR抑制剂的应用是与TP53突变型癌症患者预后良好相关的独立因素。一项前瞻性研究分析了例晚期癌症患者TP53状况的临床相关性。结果表明，患有TP53突变而不是TP53野生型的患者在接受VEGF/VEGFR抑制剂治疗时具有良好的预后。帕唑帕尼主要靶向VEGFR1-3，一项对晚期实体恶性肿瘤患者进行了帕唑帕尼与伏立诺他联合治疗的I期试验表明，患有TP53突变的患者与没有TP53突变的患者相比，其缓解率和中位OS更长。
后线布局
◆肿瘤在发展过程中，会出现分子层面异质性，若疾病进展可再次行基因检测，寻找靶向治疗敏感靶点。
◆放疗联合免疫治疗在国内外多项临床试验中均观察到较好的疗效，若患者体质允许，肺部病灶可联合IMRT。
◆若患者体力状态允许，可重新给予晚期肺鳞癌一线化疗方案±免疫治疗±放疗。
◆阿法替尼可作为肺鳞癌靶向治疗的选择。
治疗总结
◆本案例中TP53突变患者使用安罗替尼疗效更佳。
◆免疫治疗联合抗新生血管治疗疗效确切，重度副反应发生率较低，可作为非小细胞肺癌一线选择。
◆放疗可多方面影响免疫治疗疗效，目前已在多个瘤种中取得初步疗效，可作为恶性肿瘤的选择方案之一。
◆基因检测作为肿瘤精准治疗的基础，可常规作为指导临床用药的方法，使患者在“低*”前提下，获得“高效”的治疗效果。
后线布局
◆免疫治疗在抗肿瘤治疗中具有明显优势，但获益人群有限。如何采取联合治疗策略进一步提高免疫治疗的疗效、扩大免疫治疗获益人群是未来值得